高醫大攜手中研院 脊髓性肌肉萎縮症研究領域再突破躍登國際期刊

【中央社】112年3月25日

高雄醫學大學鐘育志講座教授的研究團隊攜手中研院分子生物研究所陳俊安副研究員的研究團隊共同研究發現一個微型核糖核酸家族—microRNA-34或MiR34—會參與脊髓性肌肉萎縮症（Spinal muscular atrophy, SMA）的病程發展，並有潛力作為評估脊髓性肌肉萎縮症治療療效的臨床生物標記。這一發現為小核糖核酸如何影響SMA病理變化提供了嶄新的見解，並可為SMA的治療帶來更周全的治療效益。該研究已被接受發表在《分子治療-核酸》(Molecular Therapy - Nucleic Acids)上，並已申請美國專利優先權。

脊髓性肌肉萎縮症是目前世界上嬰兒死亡率最高的遺傳疾病，它是一種由SMN1基因缺陷引起的體隱性遺傳神經退化性疾病。雖然該基因缺陷是全身性的，但退化主要發生在SMA病友的脊髓運動神經元，SMA主要的臨床表現是肌肉無力，病友症狀嚴重程度不一，可能表現為無法獨坐、站立或行走，而出生六個月內最嚴重的第一型SMA，有百分之八十的病友在兩歲前就會因呼吸衰竭死亡。這種曾經無法治癒的神經退化疾病，現在因為新藥物—Spinraza® (nusinersen)（一種反義寡核苷酸）的問世提供了一線治療曙光。這是全球第一個被美國FDA暨歐盟EMA核准的SMA疾病緩解藥物(disease-modifying drug)。Spinraza雖然是許多SMA患者的救命藥，但這種治療藥物的費用相當昂貴、又需要終身反覆接受侵入性脊髓鞘內注射且對部分病友的治療效果有可能不佳。這些因素對SMA病友而言是相當大的治療阻礙。因此，陳俊安博士和鐘育志教授團隊多年來一直試圖找出能夠作為早期評估這種藥物治療效果的生物標記。

絕大多數的脊髓性肌肉萎縮症研究，都是以小鼠模式動物作為工具。中研院分生所已故李鴻博士所帶領的實驗室是全世界第一個建立SMA小鼠模式的研究團隊。該小鼠模式至今已提供全世界各實驗室和國際大藥廠進行多項重大研究作為SMA藥物測試的模式動物，早期Spinraza就是以此小鼠模式研發，此模式小鼠也被稱為Taiwanese SMA Mice，是中研院在生命科學以及醫學研究最大的貢獻之一。但SMA畢竟是人類特有的疾病（在哺乳動物中，唯有人類身上有SMN2補償基因而能在失去SMN1的狀態存活，因此SMA的動物模式都必須引入人類的SMN2基因）。因此，回到人類本身，研究SMA治療的方式成為當前最重要的挑戰。高醫過去三十六年來建立完整的SMA病患跨域照護網，並成為世界參與Spinraza臨床藥物試驗暨SMA治療的一個重要醫學中心。

陳博士的研究團隊長期專注於研究微型核糖核酸等非編碼核糖核酸。因為微型核糖核酸經常在血清、腦脊髓液或身體的其他體液中檢測到，並且已知它們能反映一些神經系統疾病本身的症狀，該小組推測微型核糖核酸有潛力成為SMA新型可靠和適用的生物標記。因此，該研究團隊開始尋找參與SMA病程發展的微型核糖核酸作為潛在的生物標記。研究小組首先觀察到SMA發病過程早期MiR34的表現就開始失調，這個現象不論在SMA模式小鼠的脊髓運動神經元或是從第一型SMA病友重編程誘導所得的多潛能幹細胞所分化出來的運動神經元都能觀察到。

為了進一步研究如何影響MiR34在運動神經元的功能，該團隊堅持不懈的製造了一個缺乏MiR34家族所有成員小鼠模型--Mir34/449三聯基因剔除（Triple Knockout; TKO）小鼠。在這些TKO小鼠的身上可以觀察到與SMA表現高度相似的神經肌肉交界（neuromuscular junction）的異常。該研究小組進一步發現，在移除MiR34家族後發生變化的基因多與突觸或軸突相形成有關，這解釋了神經肌肉交界的發育異常。此外，陳博士的團隊在SMA模式小鼠身上測試透過腺相關病毒載體重新引入MiR34的基因療法，並發現接受此治療SMA小鼠神經肌肉交界的異常部分復原，而且也改善了運動功能。

陳博士的研究團隊隨後檢驗了鐘教授研究團隊在高雄醫學大學附設中和紀念醫院nusinersen(對 SMN2 的反義寡核苷酸藥物)治療的SMA第一型患者(最嚴重的SMA臨床亞型)的腦脊髓液中MiR34表現量，觀察到在治療的前期，MiR34在患者的腦脊髓液中表現出一致的下降趨勢。此外，在療程開始時腦脊髓液中的MiR34量被證明可以預測一年後患者的運動功能。因此，陳博士和鐘教授的團隊認為，MiR34是一個新的生物標記，並參與了SMA病程發展。MiR34與SMA病程的緊密相關可能令其有助於在治療開始前預測nusinersen的療效。綜觀上述的研究，我們希望能延續2000年中研院作為全世界第一個建立脊髓性肌肉萎縮症小鼠模式的領先地位，利用此次在SMA病程發展的微型核糖核酸潛在生物標記，進一步讓在2017年即已領先全世界成為第一個全面實施SMA新生兒篩檢的台灣，用來評估nusinersen黃金治療時間以及深化MiR34表現在精準醫學上的價值，並創建全世界SMA研究和治療的新領域。